PPGCS/CCBS

Uma banca de DEFESA de DOUTORADO foi cadastrada pelo programa.
DISCENTE: VANESSA RIBEIRO MOREIRA
DATA: 05/07/2017
HORA: 09:00
LOCAL: SALA 01 - PPGCS
TÍTULO: Antimoniato de Meglumina (Glucantime®) causa danos ao DNA por estresse oxidativo e induz superexpressão de genes envolvidos na defesa antioxidante e reparo do DNA.
PALAVRAS-CHAVES: antileishmanial; genotoxicidade; defesa antioxidante; superexpressão gênica
PÁGINAS: 135
GRANDE ÁREA: Ciências Biológicas
ÁREA: Genética
RESUMO: Leishmaniose é uma doença negligenciada causada por mais de 20 espécies de parasitas do gênero Leishmania. Antimoniais pentavalentes são os fármacos normalmente utilizados para o tratamento das leishmanioses e, dentre estes, o Glucantime® é a droga de primeira escolha recomendada pela Organização Mundial de Saúde. São bastante conhecidos seus efeitos tóxicos, inclusive como indutor de danos genéticos. Entretanto, o mecanismo pelo qual o fármaco exerce seu efeito genotóxico ainda não está elucidado. Nesse sentido, investigamos o mecanismo pelo qual o Glucantime® causa danos ao DNA em camundongos BALB/c infectados com Leishmania (Leishmania) infantum, com regime de tratamento de 20mg/kg/dia durante 20 dias. Danos ao DNA foram avaliados pelo ensaio do cometa usando leucócitos de sangue periférico e, para avaliação de danos oxidativos, o ensaio do cometa foi seguido pelo tratamento com as enzimas formamidopirimidina-DNA-glicosilase (Fpg) e endonuclease III (ENDO III), que reconhecem e retiram bases púricas e pirimídicas oxidadas do DNA. O potencial mutagênico da droga foi investigado pelo teste do micronúcleo em células de medula óssea. As consequências do processo oxidativo foram medidas pela atividade das enzimas superóxido dismutase (SOD), catalase (CAT) e glutationa peroxidase (GPx). Além disso, avaliamos a expressão de genes relacionados à defesa antioxidante (GSS, GSTP1, GPx1, SOD1, SOD2 e CAT) e ao sistema de reparo do DNA (OGG1 e MTH1). Nossos dados demonstraram que o Glucantime® causa danos ao DNA em células de mamíferos pela oxidação das suas bases nitrogenadas. O aumento da frequência de células micronucleadas nos animais sob tratamento com o antileishmanial revelou que a instabilidade genômica foi fixada em mutações. Além disso, o Glucantime® induziu a superexpressão de genes relacionados a defesa antioxidante, bem como dos genes OGG1 e MTH1, que atuam no mecanismo de reparo de danos ao DNA ocasionados por oxidação de bases nitrogenadas. Os nossos dados revelaram também que a infecção por L. infantum e o tratamento com o antimonial aumentou significativamente a atividade enzimática no eixo SOD-CAT, enquanto que o eixo SOD-GPx foi inibido, provavelmente, pela depleção de glutationa. Assim, nossos dados sugerem que o antimonial Glucantime® compromete a atividade da GPx levando a saturação do sistema antioxidante e causa danos ao DNA por estresse oxidativo. Esses achados foram corroborados pela redução dos danos genéticos pelo co-tratamento com o ácido ascórbico, um potente antioxidante. Finalmente, demonstramos que o efeito estressante do Glucantime® dispara uma resposta molecular nas células de mamíferos, modulando positivamente a expressão de genes relacionados ao reparo do DNA e à defesa antioxidante.
MEMBROS DA BANCA:
Interno - 238.478.163-49 - ANA LÚCIA ABREU SILVA - UEMA
Externo à Instituição - CARLOS HENRIQUE NERY COSTA - UFPI
Interno - 407707 - CONCEICAO DE MARIA PEDROZO E SILVA DE AZEVEDO
Externo à Instituição - DENISE CRISPIM TAVARES - UNIFRAN
Presidente - 407298 - SILMA REGINA FERREIRA PEREIRA